신약개발 임상에서 합성대조군(SCA) 개념과 활용법

“많은 사람들이 올리타를 그저 실패한 약물로만 기억하지만, 그 속에는 우리가 앞으로 신약개발을 위해 되새겨 볼만한 아쉬운 점과 배울 점이 많습니다. 미국에서 귀국해서 임상팀과 함께 올리타 임상시험 데이터를 재분석하고, 많은 하위분석을 시행해 환자들에게 보다 적합한 용량, 다양한 세부 적응증등을 찾아 분석해서 물질의 유효한 효능을 확인했고, 연구개발팀들과 역임상중개연구를 통해서 독성을 회피하며 유의한 효능을 도출할 수 있는 병용요법을 개발했습니다.

하지만 승인된 타그리소라는 약물이 있었고, 타그리소와 올리타가 보험수가를 받아서 임상 3상의 대조군에 참여할 대조군 환자 모집 등 큰 어려움이 예상되는 등 여러 장애요소가 예측돼 결국 3상 임상시험의 포기라는 결정을 내릴 수 밖에 없었습니다. ”

 

한미약품에서 연구개발(R&D)를 총괄했던 김선진 플랫바이오 대표는 당시 올리타 개발연구의 어려움과 아쉬움에 대해서 이렇게 말했다.

최근 올리타 연구와 같은 어려움을 해결하기 위해 최근 빅데이터와 인공지능(AI) 기술이 결합돼 나온 개념이 '합성대조군(Synthetic Control Arm; SCA)'이다.

SCA는 과거 임상시험에 참여했던 환자들의 임상 데이터를 활용해 가상의 대조군을 형성해 많은 환자 수가 필요한 확증시험 위약 사용이 윤리적 문제를 야기할 수 있는 암, 희귀질환 및 소아임상시험 비무작위 시험을 거치는 초기 임상에서 위약 또는 기존 치료약물을 투여받은 대조군으로서 활용되고 있다.

히트뉴스는 김 대표의 질의응답과 메디데이터 자료를 토대로 SCA 개념과 활용범위를 일문일답 형식으로 정리했다.

 

항암제 임상시험에서 SCA가 최근 활발히 활용되는데요.

"물론 단순화하기에는 무리가 있고 이제는 임상디자인이 임상시험의 성공에 결정적인 변수가 될 정도로 복잡하고 정교한 임상시험군의 설계가 이루어지고 있습니다. 하지만 통상적으로 항암제 임상은 표준치료를 대조군으로 삼고, 자신들이 개발 중인 신약을 실험군으로 삼아요. 대조군 대비 자신들이 개발이 신약을 투여한 실험군에서 우월하거나 비열등한 효능을 보이는 것이 임상의 목표죠. 이때 임상시험은 체리피킹 이슈를 피하기 위해서 대조군과 실험군을 무작위로(randomization) 배정하는 방식을 취합니다.

SCA는 통상적인 대조군처럼 체링피킹 이슈를 일으키지 않고, 통계학적으로 일정한(even)하고, 공정한 비교 집단을 의미합니다. 메디데이터처럼 방대한 빅데이터를 가진 회사의 임상 데이터를 토대로 성별, 나이, 적응증(질환), 인종, 역학(epidermlogy)와 같은 조건을 유사하게 맞춰 무작위로 배치하죠. 최근 빅데이터와 AI가 (헬스케어 분야에서도) 큰 주목을 받고 있습니다. 그런데 지금까지 임상데이터의 변환, 데이터의 양, 인공지능이라는 키워드만 너무 내세워 왔다고 생각합니다.

정말 중요한 것은 확보한 데이터의 양보다는 질 (quality)을 검증하고 어디에 어떻게 사용하느냐하는 사용법, 특히 데이터의 최종 사용자(end user)가 필요한 해결책(solution)을 제시하는 것입니다. 데이터를 분석하고 실험을 해서 논문을 발표하고 가설을 세우는 기초의과학과 실제 임상에서 물질의 실용화와 상용화를 시도하는 응용의과학, 또는 개발임상은 전혀 다른 영역입니다. 이제 그 사용법을 실용화한 첫 사례라고 생각이 됩니다."

 

신약개발에서 SCA가 어떤 점에서 유의미할까요?

"항암제를 투여해야 하는 환자는 생사에 놓인 분들이에요. 다른 질환에 비해 암환자들의 권익은 훨씬 심각한 문제입니다. 통상 표준치료에 대한 효과는 암환자 사이에서 이미 예측할 수 있는 부분이에요. 대부분의 환자는 더 좋은 치료 효과를 기대할 수 있는 신약을 투여할 수 있는 실험군(치료군)에 속하고 싶겠죠.

이미 효능의 한계가 뚜렷한 기존의 치료를 받는 것보다는 조금이라도 더 희망과 기대를 걸 수 있는 신약후보물질을 이용한 치료군에 속하고 싶을 겁니다. 만일 (임상 참여자가) 기존 치료군에 속하게 된다면, 임상시험을 거부하게 되는 등 항암제 임상에서 대조군 환자 모집이 쉽지 않을 가능성이 큽니다."

 

최근 항암제 대조군 환자 모집이 더 어려운 이유가 있잖아요.

"이전에는 단순하게 대조군과 치료군의 치료 성적 차이를 봤어요. 이젠 임상 디자인도 점점 정교해 지고 환자들의 권리도 중요한 변수가 됐죠. 기존 표준치료로 반응을 보이지 않는 경우 다양한 크로스오버(cross over) 개념을 적용합니다. 가령 대조군에 참여한 환자가 반응기나 안정기(stable disease)를 넘어서 병기의 진행의 증거가 나오면, 그 시점에서 크로스오버(실험군으로 전환)하고 통계학적인 방법을 이용해 시험에 설정된 여러가지 변수 (ORR, CSR, DCR등)를 분석합니다. 즉 환자의 권익을 최대한 배려하는 발전된 개념의 임상설계 방식으로 진일보 했습니다. 

그런데 여기에도 결정적인 문제가 생겼어요. 환자들이 임상시험에 참여하는 실질적인 이유중에 감당하기 힘든 약값도 있었습니다. 이러한 문제는 조건부승인이 도입되면서 임상시험이 완료되지 않은 2상에서 유의한 효능을 보이는 결과로 분석된 항암 후보물질도 판매허가가 되고 보험코드가 부여되면서 일정 부분 해소됐습니다. 환자들의 입장에서도 신약 후보물질이 아닌 이미 효능의 한계가 뚜렷한 이전 치료제로 치료군에 들어가는 것보다는 약간의 경제적인 부담을 안고서라도 신약 후보물질을 이용한 치료를 받는 쪽을 선택하는 것이 당연한 상황이죠.

이는 기존 치료법 대조군의 설정이 쉽지 않은 또 하나의 이유입니다. 올리타와 타그리소 모두 보험코드를 받았기 때문에, 올리타는 3상을 최적용량을 찾아 병용 임상을 진행하려고 해도 대조군 환자 모집에 큰 어려움이 예상됐습니다. 원할한 3상 임상시험의 진행이 불가능할 것으로 예측돼, 부득이 개발중단 결정을 했습니다. 물론 많은 관련자들이 그외의 다른 변수도 고려해 내린 어려운 결정이었지만, 임상중개연구자, 임상개발 전문가인 제 입장에서는 아직도 많은 아쉬움이 남습니다. 그런데 이런 어려움을 해결할 수 있는 게 'SCA'입니다."

 

메디데이터가 SCA 개념을 적극 연구하는 것같습니다. 메디데이터여야만 하나요?

"임상시험은 크게 ▷임상과학(clinical science) ▷임상운영(clinical operation)으로 이뤄져 있습니다. 임상운영은 임상을 전반적으로 운영하기 위한 데이터 관리가 필수인데, 이때 데이터 관리 솔루션(EDC)을 사용해야 합니다. 메디데이터는 이런 솔루션을 20여년전부터 개발해 배포하면서 전 세계의 중요한 임상시험 대부분을 지원하고 있습니다.

현재 20여년동안 축적한 약 2만개의 임상시험과 650만개에 달하는 방대한 임상 환자 데이터를 가지고 있는 것으로 알고 있습니다. 전세계에서 임상 데이터를 가장 방대하게 가지고 있는 이유로 다양한 분야의 임상시험에 필요한 SCA를 만들어 낼 수 있겠죠.

또한 SCA에 활용되는 임상데이터를 잘 정제하고 높은 데이터 품질을 유지하는게 중요한데, 메디데이터는 'Medidata Detect'이라는 머신러닝(AI) 솔루션으로 임상데이터 정제 및 품질 확보하여 SCA에 활용하는 것으로 알고 있습니다. 실제로 메디데이터의 데이터와 솔루션의 개발, 관리, 운영을 하고 있는 전문 인력들과 여러번의 토의와 논의를 하며 더 확신을 갖게 됐습니다."

 

메디데이터가 가진 빅데이터로 어떻게 SCA를 구성할 수 있죠?

“신약 개발을 위해 축적된 임상 데이터에는 나이, 성별, 인종, 병기, 임상 진행 상태 등 다양한 조건이 포함돼 있습니다. 이 조건에 맞춰 우리가 원하는 대조군을 뽑아 낼 수 있어요. ‘Matched’ study라고 하죠. 가령 췌장암의 항암 표준치료로 자리잡은 아브락산과 젬시타빈의 스탠다드 치료를 했던 환자들의 데이터를 활용해 우리가 원하는 조건에 맞춰 합성(Synthesis) 기법으로 대조군(Control Arm)을 만들 수 있어요.

물론 미국 식품의약국(FDA)가 인정할 수 있는 수준이어야 하겠죠. 이미 미국 제약사가 SCA를 이용한 임상디자인이 포함된 임상시험허가신청(IND)이 미국 식품의약국에 제출돼 승인을 기다리고 있는 것으로 알고 있습니다."

 

SCA 개념을 이해할 때, 주의해야 할 점은요?

"SCA는 그저 단순한 history comparison이 아닙니다. History comparison은 조건(나이, 성별 등)의 매치가 아니라, unmatched 혹은 무작위로 이뤄진 정보입니다. SCA를 잘못 설명하거나 이해하면, 자칫 history comparison으로 오해를 받을 수 있습니다. 그저 임상시험에서 환자수를 줄이고 기간을 단축시켜 경비절감의 효과정도를 꾀하는 것이 아니고 시험물질을 비교, 평가하는 잣대를 최적화해 임상시험의 성공 가능성을 높이는 혁신적 개념입니다.

지난해 메디데이터는 미국 비영리 암 연구단체인 ‘Friends of Cancer Research’와 파트너십을 맺고 2019 미국임상종양학회(ASCO) 연례 총회에 수차례 참여해 합성대조군에 관한 기반 연구 발표를 진행했어요. 메디데이터와 Friends of Cancer Research는 고급 분석 기술을 접목시켜 이전 임상시험 데이터를 기반으로 합성대조군을 구성해 기존의 무작위 대조 결과를 모방할 수 있음을 증명했고 이 연구에 FDA와 상위 글로벌 제약사도 같이 참여를 했었죠.

연구에 따르면, 메디데이터 에이콘 AI의 인테그레이티드 에비던스를 활용한 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 치료제의 단일군 임상시험은 동일 주제로 이루어진 무작위 대조군 임상시험과 동일한 결론을 나타냈습니다. 이는 합성대조군을 활용해 기존 무작위대조군에 필요한 환자 수를 줄일 수 있는 가능성을 보여줍니다.

이번 연구는, 성향 스코어 매칭과 축적된 임상시험 데이터를 사용해 무작위 대조군의 결과를 복제하는 '일치된' 코호트 즉 외부 대조군을 구축할 수 있음을 입증했습니다. 종합적으로, 합성 대조군이 무작위 대조연구 방법을 대체해 필요한 환자 수를 최소화할 수 있는 가능성을 제시했다고 볼 수 있습니다. 혁명적인 개념이죠.

최근 각광받고 있는 AI와 빅데이터를 사용할 수 있는 방법이 'SCA'입니다. 그저 빅데이터를 축적하고 AI를 돌리면 무엇을 얻을 수 있을까요? 중요한 것은 이 기술을 무엇을 목적으로, 어떻게 사용해야할 지 알아야 합니다. 그리고 이런 기술을 활용하는 최종 사용자(end user)는 '사람'이라는 점을 다시 한번 강조하고 싶습니다."

에이콘 AI 인테그레이티드 에비던스가 추출한 SCA와 무작위 대조군 비교 그래프. 메디데이터 에이콘 AI의 인테그레이티드 에비던스를 활용한 비소세포 폐암 치료제의 단일군 임상시험은 동일 주제로 이루어진 무작위 대조군 임상시험과 동일한 결론을 나타냈다. 이는 합성대조군을 활용해 기존 무작위대조군에 필요한 환자 수를 줄일 수 있는 가능성을 보여준다.[출처=메디데이터]

  메디데이터의 합성대조군 적용 사례  

1. 메디데이터, ASCO 2020 정례 미팅에서 새로운 연구 결과 발표 

메디데이터는 ASCO 2020 정례 미팅 (5월 29-31일)에서 다양한 파트너들과 협력하여 얻은 4개의 연구 자료들을 공개했으며 이를 통해 난치성 질환에 대한 연구에서 SCA를 활용 시 RCT와 유사한 결과를 도출하며 RCT를 보강/대체할 수 있으며, 임상시험 샘플 사이즈의 한계 및 편향을 극복할 수 있음을 확인했다. 또한, 임상데이터와 유전체 데이터를 통합하여 바이오마커를 보다 신속하고 효율적으로 찾을 수 있는 가능성을 발견했다.

-RCT의 보강 또는 대체를 위한 SCA의 유효성 – 재발성/난치성 다발성골수종(RRMM) 케이스 스터디 (Abstract e20521) 

재발성/난치성 다발성골수종 환자들을 대상으로 과거에 진행된 임상시험 데이터로부터 TRT의 기준치와 맞춘 합성대조군(SCA)을 구성하였으며, 무작위 대조군 연구 (RCT)와 유사한 결과를 도출할 수 있다는 점이 발견됐다. 이와 같이 진행에 어려움이 있는 특정 임상시험에서 SCA가 RCT를 보강하거나 대체할 수 있는 가능성이 발견되었으며, 이는 약물의 개발 속도와 임상시험대상자들의 부담을 줄이는 데 중요한 영향을 미칠 것으로 예상된다.

-Synthetic Control Database (SCD)와 실제 임상 경험 전자의무기록 (EMR)에서 얻은 임상시험 데이터를 통한 흑인 및 백인 삼중음성유방암 환자들의 무진행생존율에 대한 분석 (Abstract e13102) 

과거 연구들에 따르면 유방암을 앓고 있는 여성들 중 흑인들은 여타 인종들에 비해 삼중음성유방암(TNBC)의 발병률이 높아 생존율이 낮은 것으로 드러났다. 본 연구에서는 SCD와 실제 임상 경험 전자의무기록을 통해 TNBC 환자 그룹을 생성하였으며, 동일한 연구 결과가 나타나는 것을 확인했다 (흑인 TNBC 환자들이 다른 인종들에 비해 무진행생존율이 낮음). 이와 같은 연구 결과를 통해 다양한 인종을 대상으로 한 임상시험 데이터 확보가 중요하다는 점이 확인되었다.

-임상시험대상자 취합 데이터와 실제 임상 경험 전자의무 기록 데이터 비교를 통한 재발성/난치성 다발성골수종 환자의 반응성, 진행 그리고 생존간의 관계성에 대한 분석 (Abstract e20525) 

임상시험 초기 반응도와 장기적인 예후의 상관관계에 대한 이해가 의사결정 과정에 어떠한 의미를 가져올 수 있을지 알아보기 위해 (1) 메디데이터 SDTM데이터셋에서 도출한 임상데이터와 (2) RWD(EMR)를 비교 분석했다. (1)의 경우 무진행생존율(PFS)과 전체생존율(OS)이 이전 연구들을 통해 알려진 것과 같이 ~4개월, ~12개월로 나타났으며 (2)에서도 역시 유사한 연관성이 발견되었다. (더불어 반응 깊이가 높을수록 질환이 진행되기까지 더 많은 시간 소요된다는 점도). 이와 같이 SDTM을 통해 도출한 임상데이터와 RWD를 통해 개별 임상시험 샘플 사이즈의 한계 및 편향을 극복하고 종양 치료에 대한 종합적인 이해도를 높일 수 있을 것으로 기대된다.

-엑소좀이 수송하는 단백질에 대한 데이터와 임상데이터의 통합을 통한 멀티오믹스 연구의 전환점 (Abstract e16743) 

췌관 선암종(PDAC)의 조기 발견을 위한 바이오마커를 개발하기 위해서는 유전체와 단백체를 모두 관찰하여 정확성을 높인 ‘다중(멀티)오믹스’ 기술이 필요하다. 해당 연구에서는 레이브 EDC 플랫폼을 통해 현재 진행 중인 PDAC 임상시험에서 환자의 데이터를 수집하였으며 레이브 오믹스 플랫폼을 통해 임상데이터와 유전체 데이터를 통합한 데이터셋을 구성했다. 이를 통해 현재 진행중인 PDAC 임상시험에서 레이브 오믹스 플랫폼을 통해 임상데이터와 유전체 데이터를 자동적이고 안정적으로 통합하는 것이 가능하며, 이를 통해 바이오마커를 보다 신속하고 효율적으로 찾을 수 있는 길이 있음을 확인하였다.

2. 비소세포 폐암치료제 단일군 임상시험에서 합성대조군 구성해 무작위 대조 결과 모방 

2019년 메디데이터는 무작위대조연구의 고질적인 문제점에 대한 해결책을 찾고 환자 부담을 줄이기 위해 미국 비영리 암 연구단체인 ‘Friends of Cancer Research’와 파트너십을 맺고 2019 미국임상종양학회(ASCO) 연례 총회에 참여해 합성대조군에 관한 기반 연구 발표를 진행했다. 메디데이터와 Friends of Cancer Research는 고급 분석 기술을 접목시켜 이전 임상시험 데이터를 기반으로 합성대조군 구성해 기존의 무작위 대조 결과를 모방할 수 있음을 증명했다. 연구에 따르면 메디데이터 에이콘 AI의 인테그레이티드 에비던스를 활용한 비소세포 폐암 치료제의 단일군 임상시험은 동일 주제로 이루어진 무작위 대조군 임상시험과 동일한 결론을 나타냈다. 이는 합성대조군을 활용해 기존 무작위대조군에 필요한 환자 수를 줄일 수 있는 가능성을 보여준다.

이번 연구는, 성향 스코어 매칭 및 과거 임상시험 데이터를 사용하여 무작위 대조군의 결과를 복제하는 '일치된' 코호트, 즉 외부 대조군을 구축할 수 있음을 입증했다. 종합적으로, 합성 대조군이 무작위 대조연구 방법을 대체하여, 필요한 환자 수를 최소화할 수 있는 가능성을 제시했다고 볼 수 있다.

합성대조군이 상용화 될 경우, 질병의 희귀성 또는 연구 외부의 임상시험용 시약의 가용성 문제와 같은 관련된 현실적인 어려움을 개선하는데 기여할 수 있다. 또한 임상시험 대조군에 필요한 환자수를 최소화하여, 실질적인 환자에 대한 부담을 줄일 수 있게 된다. 현재 메디데이터는 합성 대조군 연구를 위해 다양한 학술기관, 규제기관들과 협력을 하고 있으며, 확대하여 연구를 지속할 계획이다.

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